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刘文、欧阳高亮教授团队揭示JMJD8促进乳腺癌发生发展的功能和分子机制
发布时间:永乐高030net入口年04月14日 来源:药永乐高030net入口

乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,也是导致女性癌症死亡的主要原因。随着免疫治疗的兴起,免疫检查点抑制疗法(ICT)在多种癌症治疗中取得了突破性进展。免疫检查点抑制疗法在乳腺癌中也开展了相关临床研究。但是,由于肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤免疫逃逸机制,使得免疫检查点抑制疗法只能让少部分患者获益。cGAS-STING-TBK1信号通路通过激活I型干扰素信号通路对抗肿瘤免疫发挥重要作用。

4月12日,药永乐高030net入口刘文教授研究团队与生命科学永乐高030net入口欧阳高亮教授研究团队于Developmental Cell在线发表题为“?ER-localized JmjC domain-containing protein JMJD8 targets STING to promote immune evasion and tumor growth in breast cancer”的研究成果。揭示了含有JmjC结构域的蛋白家族成员JMJD8定位于内质网,并且通过干扰STING-TBK1的相互作用抑制下游I型干扰素信号通路激活,促进肿瘤免疫逃逸的功能和分子机制。同时发现敲低JMJD8能有效增强化疗和免疫检查点抑制剂对乳腺癌的治疗效果。

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作者首先通过IFN-β启动子报告基因实验对含有JmjC结构域的去甲基化酶家族成员进行筛。⑾智玫蚃MJD8能增强STING介导的报告基因活性,并且效果最为显著。随后,作者对JMJD8的生物学特性进行了全面的分析,表明JMJD8是一个内质网跨膜蛋白。机制研究发现JMJD8与同样定位于内质网的STING存在相互作用,JMJD8与TBK1竞争结合STING的羧基端(CTD),从而抑制STING招募TBK1及其下游I型干扰素信号通路激活。通过分析TCGA癌症数据,作者发现JMJD8在多种癌症中高表达,并以乳腺癌作为疾病研究模型,证明JMJD8在乳腺癌细胞中同样抑制了STING诱导的I型干扰素信号通路。进一步,作者通过小鼠成瘤模型证明敲低JMJD8激活I型干扰素信号通路促进了CD8+ T细胞的免疫浸润,进而提高了化疗药物Etoposide和免疫检查点抑制剂anti-PD-L1抗体的抗肿瘤效果。临床相关性分析表明JMJD8高表达的乳腺癌患者I型干扰素信号通路相关基因表达低,这些基因的低表达暗示了不良预后。同时,JMJD8的表达与多种免疫细胞浸润成反比。该研究成果为乳腺癌治疗提供了潜在的治疗靶点和联合用药策略。

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模式图:乳腺癌中高表达的JMJD8通过抑制STING-TBK1复合物从而抑制I型干扰素信号通路和抗肿瘤免疫反应,最终促进肿瘤生长。

刘文教授和欧阳高亮教授为本文的共同通讯作者,该工作主要由刘文教授团队的博士研究生易佳和王雷共同完成,刘文教授团队硕士研究生杜娇和王明月等参与该工作,本项目研究也获得汕头大学医永乐高030net入口附属第二医院病理科黄海花副主任的大力支持。

论文连接:https://doi.org/10.1016/j.devcel.永乐高030net入口.03.015

(药永乐高030net入口)

【责任编辑:曾文萃】
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